慢性 骨髄 性 白血病 予後。 慢性骨髄性白血病

慢性骨髄性白血病~新薬の登場で完全治癒への期待がふくらむ 新しい分子標的治療薬がもたらすインパクト

慢性 骨髄 性 白血病 予後

こんにちは。 はじめまして。 私も血液内科に勤務している看護師です。 慢性骨髄性白血病についてですね。 私も白血病については色々と勉強していますが、いつも難しいなと感じています。 ここでは、できる限りわかりやすく説明したいと思います。 慢性骨髄性白血病とは 慢性骨髄性白血病とは、骨髄の中にある造血幹細胞の遺伝子が、何らかの要因で傷つけられられることから発生する病気です。 この遺伝子の損傷は、後天的に起こったものと考えられています。 原因については、わかっていないことが多いのですが、広島や長崎の原爆被爆者の中からこの病気が多く発症したことから、放射線被爆は原因の一つであると考えられています。 慢性骨髄性白血病の治療は、分子標的治療・インターフェロン・化学療法・造血幹細胞移植などがあります。 治療目的は、フィラデルフィア染色体をもった白血病細胞のコントロールと、病気の進行を抑え慢性期を長期間維持させることです。 また慢性骨髄性白血病の治療方針は、病期、年齢、全身状態などに基づいて決められますが、分子標的薬の発展により治療法の選択が近年大きく変化しました。 慢性期に分子標的薬の内服を開始することによって、多くの患者さんが移行期に移行することなく過ごされています。 慢性骨髄性白血病の慢性期 慢性骨髄性白血病の慢性期は特に身体的な不調の自覚がなく、通常の社会生活が可能で、血液検査で異常のみが認められる場合がほとんどです。 職場などの定期健康診断で異常を指摘されたことで、慢性骨髄性白血病が発見されるケースが多いです。 造血については、急性白血病と同様に腫瘍化・白血病化が造血幹細胞レベルで起こり、白血病細胞が制御を受けずに増え続けます。 この結果、血液中の白血球や血小板の数が正常よりも増加します。 しかし、この細胞は、ある程度分化・成熟能は低下しつつも保持されている状態になりますので、急性白血病に見られる機能が異常な白血球とは異なります。 正常な働きを持つ白血球や血小板が増加しているだけのこの時期を「慢性期」と呼びます。 慢性骨髄性白血病の移行期 慢性骨髄性白血病の慢性期と診断されてから3~5年以内に「移行期」という時期に進みます。 移行期になると簡単な治療では血球数のコントロールが難しくなります。 慢性期では見られなかった芽球が骨髄や血液中に見られるようになります。 また、貧血の悪化や血小板の低下が見られることもあります。 自覚症状としては、発熱、骨の痛み、脾腫の増大などが見られます。 通常移行期は短く6~9か月ほどと言われています。 慢性骨髄性白血病の急性転化(急性期) 慢性骨髄性白血病の慢性期、移行期を経て「急性転化」と呼ばれる時期に進みます。 急性転化となると、骨髄は芽球で占拠され正常な血球が産生できなくなり、急性白血病における骨髄機能不全と同じ状態に病状が変化します。 そのため、貧血症状、感染症状、出血症状が見られます。 今のところ、移行期・急性転化に進行した慢性骨髄性白血病の患者さんに対する有効な治療法は見つかっていません。 抗がん剤による化学療法も効果が不十分であり、通常では3~6か月以内に生命に危機が及ぶ状態となります。 おわりに.

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慢性骨髄性白血病について

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MPNには,慢性骨髄性白血病(chronic myeloid leukemia:CML),慢性好中球性白血病(chronic neutrophilic leukemia:CNL),真性赤血球増加症または真性多血症(polycythemia vera:PV),原発性骨髄線維症(primary myelofibrosis:PMF),本態性血小板血症(essential thrombocythemia:ET),慢性好酸球性白血病(chronic eosinophilic leukemia:CEL),分類不能骨髄増殖性腫瘍(MPN,unclassifiable)が含まれる。 発症初期のMPNは,分化能を有する骨髄細胞の過形成と,末梢血における顆粒球,赤血球,血小板の増加を示す。 理学的には脾腫や肝腫大を認める。 MPNは,発症初期には自覚症状に乏しいが,全身症状を伴い段階的に増悪し,最終的には骨髄の線維化,あるいは,形質転換して成熟能喪失(急性転化)へ至る疾患である。 MPNの治療については,CMLとそれ以外のMPNでは方針が異なる。 本ガイドラインでは,MPNのうちCMLとPV,ET,そしてPMFの治療を提示する。 1.慢性骨髄性白血病(chronic myeloid leukemia:CML) 1)CMLの病期分類 CMLは,多能性造血幹細胞の異常により惹起される白血病で,t(9;22)(q34;q11)により形成されるPhiladelphia(Ph)染色体を特徴とする。 Ph染色体上の BCR-ABL1 融合遺伝子にコードされて産生されるBCR-ABL1チロシンキナーゼ(tyrosine kinase:TK)が恒常的に活性化し,白血病細胞の増殖に関与し,3つの病期を経て進行する 1)。 CMLは白血球や血小板の増加を認めるが,自覚症状の乏しい慢性期(chronic phase:CP,診断後約3〜5年間)で多くの患者(85%)が診断され,顆粒球の分化異常が進行する移行期(accelerated phase:AP,3〜9カ月間持続)を経て,未分化な芽球が増加して急性白血病に類似する急性転化期(blast phase:BP,約3〜6カ月持続)へ進展し致死的となる。 WHO分類(2017) 2)またはEuropean LeukemiaNet(ELN)2013 3 )の規準に従いAP,BP期が定義される( 表1)。 CP期の治療効果は,血液学的奏効(hematologic response:HR),細胞遺伝学的奏効(cytogenetic response:CyR),分子遺伝学的奏効(molecular response:MR)の3つのレベルで判定する( 表2)。 HRは末梢血所見の改善,CyRは骨髄細胞中のPh染色体割合で,MRはポリメラーゼ連鎖反応(polymerase chain reaction:PCR)により血液細胞中の BCR-ABL1 遺伝子発現量で判断される。 1% 分子遺伝学的に深い(deep)奏効:DMR *1 MR 4. 0 MR 4. 5 MR 5. わが国においても,イマチニブ治療の優れた長期成績が確認された 10)。 TKI抵抗症例では BCR-ABL1 遺伝子の点突然変異の解析を行い,点突然変異クローンの薬剤感受性に応じたTKIの選択が必要であり,不耐容症例ではTKIの有害事象を鑑みた薬剤選択が必要である。 2nd line以降ではイマチニブ,ニロチニブ,ダサチニブに加え第二世代TKIボスチニブと第三世代TKIポナチニブが使用できる。 イマチニブはABLキナーゼに対する阻害活性が第二世代TKIに劣るので,抵抗例に対する切り替えの際は,イマチニブへの切り替えは推奨されない。 ボスチニブは二次治療,三次治療としてT315I以外の ABL1 遺伝子変異を有する症例に有効であり,忍容性も良好である 13, 14)。 ポナチニブは3次治療としてT315Iを含む ABL1 遺伝子変異を有する症例や前治療薬に抵抗性または不耐容の症例に有効である 15)。 また,適切なドナーの確保,移植関連毒性に耐え得る年齢および全身状態であることなど適応を考慮しなければならない 16)。 5)CML治療効果のモニタリング ELN 2013に従い,TKI療法によるCML治療効果のモニタリングを行う 3)。 治療効果の判定方法は,CyRは,骨髄細胞の染色体検査以外に末梢血好中球の蛍光 in situハイブリダイゼーション(fluorescence in situ hybridization:FISH)で判定できる。 MRは,末梢血液を用いて定量(quantitative)逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)で測定した BCR-ABL1 遺伝子レベルの ABL あるいは対象となる遺伝子レベルに対する比を,国際指標(International Scale:IS)で補正して BCR-ABL1 ISと表す。 1%を維持するOptimal(至適)な効果を得ることを目指す( 表3-1)。 そして,Warning(要注意)ではモニタリングを頻回に行い,Failure(治療の失敗)では,治療の変更を考慮する。 1%を至適奏効としている( 表3-2)。 ELN 2009コンセンサス 18)では,分子遺伝学的完全奏効(CMR)を BCR-ABL1 IS検出感度以下と定義されたが,ELN 2013コンセンサス 3)では, BCR-ABL1 IS 0. 01%以下をMR 4, BCR-ABL1 IS 0. 0032%以下をMR 4. 5, BCR-ABL1 IS 0. 001%以下をMR 5とした規準 19)を採用している。 CML-CP治療においては,少なくともMMRの治療効果を得ることが大切であり,定量RT-PCRの検索はELNやNCCNなど海外のCML治療ガイドラインでも必須検査とされている。 BCR-ABL1 ISの定量RT-PCRが施行できない国のためにELN基準では細胞遺伝学的基準も併記されている。 一方,わが国においては国際指標で補正された BCR-ABL1 ISの定量RT-PCR検査が2015年4月から保険診療可能となった。 したがって,治療効果判定は基本的に BCR-ABL1 ISで行うことが可能である。 具体的なTKIの治療効果判定のタイミングは以下の通りである。 また, BCR-ABL1mRNAを定量し,BCR切断点と治療前の定量値の確認を行う。 骨髄染色体検査でPh陽性またはFISH法で BCR-ABL1 融合遺伝子陽性であるにも関わらず, BCR-ABL1 ISの定量RT-PCR検査で BCR-ABL1 が検出できない場合はBCRの切断点が通常と異なっていることが考えられるため,ダイレクトシークエンス法などで確認する必要がある。 MMR到達後は3〜6カ月ごとに行う。 また, BCR-ABL1 点突然変異解析(保険適用外)は治療方針を決める参考になる。 6)CMLの治療目標 これまでのCMLの治療目標は,急性転化への移行を阻止することであった。 一方,TKIにより多くの症例で長期間持続する深い分子遺伝学的奏効(deep molecular response:DMR)を得ることができるようになった結果,現在の治療目標は,長期間のtreatment free remission(TFR)を得ることに変わりつつある。 イマチニブ中止試験では,長期間イマチニブ治療後,少なくとも2年のDMRを得た症例の一部に長期TFRが確認されている 20)。 一方,イマチニブ中止後にDMRを喪失した場合は,イマチニブの再開によりすべての症例は再びDMRに到達している。 TKIによりDMRに達した症例に対する治療中止の可能性に関しては,今後も臨床試験による検証の積み重ねが必要であるが 21),NCCNガイドラインVersion2. 2018では臨床試験以外でTKIを中止する場合の必要条件と中止後の定期的モニタリングの重要性について言及している 22)。 1% BCR-ABL1 IS>0. 1%でありMR 3. 0あるいはそれ以上の効果 *連続した2回のMMR喪失( BCR-ABL1 IS>0. 1%でありMR 3. 0あるいはそれ以上の効果 *連続した2回のMMR喪失( BCR-ABL1>0. (J Clin Oncol. (Semin Hematol. JAK2 変異がPVの95%以上,ET,PMFの約半数に,トロンボポエチンレセプターである MPL 変異がET,PMFの3〜8%に, calreticulin( CALR)変異がET,PMFの20〜30%に生じており,血球の無秩序な増殖の原因となっている。 PV,ET,PMFの3疾患においては,発熱,体重減少,倦怠感,掻痒,骨痛などの全身症状が共通してみられるのに加え,血栓症を合併しやすい。 100人・年あたり,血栓症がPVでは5. 3回,ETでは4〜8回,PMFでは2. 23回生じると報告されており,特にPV,ETでは血栓症は主要死因となっている。 また,一部の症例はAMLに移行する。 一般人口と比較したPV,ETの8年生存割合は0. 84(0. 77-0. 90),0. 91(0. 84-0. 97) 23)と比較的良好であるのに対し,PMFの50%生存期間は3. 8年と不良である 24)。 そのため,PVとETでは血栓症の予防を目的とした治療が,PMFでは予後を考慮した治療法の選択が求められる。 3.真性赤血球増加症または真性多血症(polycythemia vera:PV) 1)PVの予後分類 25) PVの生命予後は比較的良好であり,治療により10年以上の50%生存期間が期待できる。 そのため,合併する血栓症の予防が治療の主眼となる。 年齢60歳以上または血栓症の既往歴がある患者は,血栓症の高リスク患者である( 表4)。 瀉血療法は, Ht値45%未満を目標に,血圧,脈拍などの循環動態をみながら1回200〜400mLを月に1〜2度のペースで行う。 高齢者や心血管障害を有する例では,循環動態の急激な変化がないように,少量(100〜200mL),頻回の瀉血が望ましい。 細胞減少療法の第一選択薬はヒドロキシウレアである。 ヒドロキシウレア不耐容,あるいは抵抗性の場合は,ルキソリチニブを使用する 26)。 4.本態性血小板血症(essential thrombocythemia:ET) 1)ETの予後分類 ETの生命予後は良好であり,健常者とほぼ同等の生命予後が期待される。 そのため,合併する血栓症の予防が治療の主眼となる。 年齢60歳以上または血栓症の既往歴がある患者は,血栓症の高リスク患者である 27)。 なお,最近 JAK2 変異を組み入れたリスク分類も提唱された 28)( 表5)。 白血球数,血小板数および高血圧,脂質異常症,糖尿病,喫煙などの心血管リスクファクターの有無を血栓症の危険因子として扱うかは報告により異なっており,結論は得られていない。 生命予後は基本的には良好であるが,年齢,初診時白血球数,血栓症の既往などにより3つのリスクに分類することが提唱されている( 表6) 29, 30)。 表5 ETにおける血栓症のリスク分類 報告者 予後因子 リスク分類 Barbui T, et al. (J Clin Oncol. (Br J Haematol. (Blood Cancer J. (Mayo Clin Proc. 3 Passamonti F, et al. (Blood. 5 13. 骨髄抑制をきたす薬剤や血小板を低減する薬剤の投与は不要である 26)。 低用量アスピリンの投与も一般的には不要であるが, JAK2 変異がある,心血管リスクファクター(喫煙,高血圧,脂質異常症,糖尿病)がある,あるいは微小血管の塞栓,血栓症を示唆する症状がある時には,アスピリン投与を考慮してもよい 31)。 血小板数の著増に伴いvon Willebrand因子(vWF)が低下すると,後天性von Willebrand syndrome(AvWS)を発症することがある。 この場合のアスピリンの単独投与は出血を助長する可能性があるため,vWF:RCo(ristocetin cofactor activity)が低下している例では,細胞減少療法後に血小板数が減少していることを確認してからアスピリン投与を行う。 細胞減少療法には,ヒドロキシウレアとアナグレリドがある 33, 35)。 ETの発症年齢はPVと比べ若く,やや女性に好発することから,妊娠,挙児希望が問題となることがある。 5.原発性骨髄線維症(primary myelofibrosis:PMF) 1)PMFの予後分類 3種類の国際的予後分類(international prognostic scoring system:IPSS)が使用されている。 いずれの分類も予後予測に有用であり,治療法選択に用いられている。 allo-HSCTにより約50%に長期生存が得られる。 allo-HSCTの適応とならない場合は,ルキソリチニブ投与を行う。 ルキソリチニブにより脾腫の改善,症状の改善に加え,生命予後の改善も期待できる 39, 40)。 主な有害事象は骨髄抑制である。 脾照射も有効であるが,その効果は一時的であり,高度の血球減少,感染症に注意が必要である 43)。 表7 PMFの予後予測モデル 予後予測モデル 予後不良因子(スコア) 予後評価 スコアの合計 リスク分類 50%生存期間(年) IPSS (Blood. 3 7. 9 4. 0 2. 2 4. 0 1. 8 4. 8 2. 3 DIPSS plus (J Clin Oncol. 4 6. 5 2. 9 1. 3 参考文献 1)Arber DA, et al. 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MPNのアルゴリズム PV,ET,PMFの治療に際しては,リスク評価に基づき治療方針を立てることが基本となる。 PVとETの治療目標は,血栓症や出血を予防することである。 すべてのリスクカテゴリーに属するPV患者に対して低用量アスピリン投与と瀉血が有効である。 高リスクPVには,これに加えてヒドロキシウレアを用いてHt<45%を目指す()。 ヒドロキシウレア不応例,不耐容例にはルキソリチニブが有用である。 低リスクET(<60歳,かつ血栓症の既往がない)は経過観察が原則であるが,その中で心血管リスクファクター(喫煙,高血圧,脂質異常症,糖尿病)のある症例, JAK2変異のある症例では,血栓症発症リスクを低下させるため抗血小板療法(アスピリン投与)を推奨する()。 高リスクのET症例(60歳以上または血栓症の既往あり)には,低用量アスピリン投与と細胞減少療法を行う。 細胞減少療法には ヒドロキシウレアとアナグレリドがある()。 貧血,全身倦怠感,脾腫に伴う腹部膨満感などがある場合は,症状緩和を目的とした治療を行う。 症状のない場合は無治療経過観察の方針が望ましい。 同種造血幹細胞移植はPMFに対する根治的治療法である。 移植適応とならない場合は,ルキソリチニブ投与を行う。 脾腫,全身症状の改善に加え,生命予後の改善も期待できる。 3剤の副作用プロファイルが異なることから,合併疾患などの患者背景を考慮して治療薬を選択することが望ましい。 イマチニブ投与による全生存割合(OS)は8年で85%(CML関係死による死亡のみを対象とした8年間OSは93%),10年で83. 3%と長期間の有効性と安全性も示された 2, 3)。 その後,高用量(800mg QD)イマチニブと通常用量(400mg QD)イマチニブの比較試験が実施されたが,両群の有効性に関する差は明らかでない 4-6)。 したがって現時点では,イマチニブ400mg QDが推奨投与の一つである。 ニロチニブ300mg BID(ENESTnd試験) 7),ダサチニブ100mg QD(DASISION試験) 8)は,細胞遺伝学的完全奏効(CCyR),分子遺伝学的大奏効(MMR)達成率について12カ月時点でイマチニブ400mg QDより優れていた。 以上より,治療効果という面において,第二世代TKIはイマチニブに比べて優位性が示されている 9, 10)。 これらの前方視的試験の結果から,治療前のSokal scoreなどで高リスク群の場合は,第二世代TKIが推奨される。 一方,第二世代のニロチニブとダサチニブ同士を直接比較した検討もないため,現在のところ,どちらを最初に投与すべきかは断定できない 11)。 TKI 3剤の副作用プロファイルが異なることから,合併する疾患など患者背景を考慮し,一次治療薬を選択することが望ましい。 Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2003 ; 348 (11) : 994-1004. (1iiDiv) 2)Deininger M, et al. International randomized study of interferon vs STI571 (IRIS) 8-year follow-up : sustained survival and low risk for progression or events in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) treated with imatinib. Blood. 2009 ; 114 : abstract 1126. (2Diii) 3)Hochhaus A, et al. Long term outcomes of imatinib treatment for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2017 ; 376 (10) : 917-927. (2A) 4)Baccarani M, et al. Comparison of imatinib 400 mg and 800 mg daily in the front-line treatment of high-risk, Philadelphia-positive chronic myeloid leukemia : a European LeukemiaNet Study. Blood. 2009 ; 113 (19) : 4497-504. (1iiDiv) 5)Cortes JE, et al. J Clin Oncol. 2010 ; 28 (3) : 424-30. (1iiDiv) 6)Hehlmann R, et al. J Clin Oncol. 2011 ; 29 (12) : 1634-42. (1iiDiv) 7)Saglio G, et al. Nilotinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2010 ; 362 (24) : 2251-9. (1iiDiv) 8)Kantarjian H, et al. Dasatinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Eng J Med. 2010 ; 362 (24) : 2260-70. (1iiDiv) 9)Hochhaus A, et al. Long-term benefits and risks of frontline nilotinib vs imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase : 5-year update of the randomized ENESTnd trial. Leukemia. 2016 ; 30 (5) : 1044-54. (1iiDiv) 10)Cortes JE, et al. Final 5-year study results of DASISION : The dasatinib versus imatinib study in treatment-naive chronic myeloid leukemia patients trial. J Clin Oncol. 2016 ; 34 (20) : 2333-40. (1iiDiv) 11)Beccarani M, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia : 2013. Blood. 2013 ; 122 (6) : 872-84. (レビュー) CQ2 TKI治療開始後の効果判定のモニタリングはどのような方法が勧められるか 推奨グレード カテゴリー1 国際指標(International Scale:IS)で補正した BCR-ABL1 IS定量RT-PCRによるTKI治療前と治療後3カ月ごとのモニタリングが推奨される。 解説 CMLの治療効果判定のモニタリングには骨髄染色体検査G-banding法によるフィラデルフィア染色体の割合,蛍光 in situ ハイブリダイゼーション(fluorescence in situ hybridization:FISH)法による BCR-ABL1 陽性細胞の割合,定量(quantitative)逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)法による BCR-ABL1 mRNAコピー数が用いられてきた。 イマチニブなどのTKI療法によりほとんどの症例が分子遺伝学的奏効MRを達成するため,ELN 2013の治療効果判定方法の中心は末梢血を用いた定量RT-PCR法である 1)。 標準化された定量RT-PCR法が施行できない地域のためELN 2013では定量RT-PCR法と同時に染色体分析による評価も併記されている 1)。 ここで推奨する定量RT-PCR法は BCR-ABL1 mRNAコピー数を ABLあるいは対象となる遺伝子のmRNAコピー数の比を国際指標(International Scale:IS)で補正したものであり, BCR-ABL1 ISと記載する。 わが国においても国際指標で補正された BCR-ABL1 ISの定量RT-PCR検査が2015年4月から保険診療可能となっている。 参考文献 1)Beccarani M, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia : 2013. Blood. 2013 ; 122 (6) : 872-84. (レビュー) 2)Druker BJ, et al. Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2006 ; 355 (23) : 2408-17. (2Diii) 3)Huges TP, et al. Long-term prognostic significance of early molecular response to imatinib in newly diagnosed chronic myeloid leukemia : an analysis from the International Randomized Study of Interferon and STI571 (IRIS). Blood. 2010 ; 116 (19) : 3758-65. (2Diii) 4)Deininger M, et al. International randomized study of interferon vs STI571 (IRIS) 8-year follow-up : sustained survival and low risk for progression or events in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) treated with imatinib. Blood. 2009 ; 114 : abstract 1126. (2Diii) 5)Saglio G, et al. Nilotinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2010 ; 362 (24) : 2251-9. (1iiDiv) 6)Hochhaus A, et al. Long-term benefits and risks of frontline nilotinib vs imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase : 5-year update of the randomized ENESTnd trial. Leukemia. 2016 ; 30 (5) : 1044-54. (1iiDiv) 7)Kantarjian H, et al. Dasatinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Eng J Med. 2010 ; 362 (24) : 2260-70. (1iiDiv) 8)Cortes JE, et al. Final 5-year study results of DASISION : The dasatinib versus imatinib study in treatment-naive chronic myeloid leukemia patients trial. J Clin Oncol. 2016 ; 34 (20) : 2333-40. (1iiDiv) CQ3 ELNの効果判定基準によりWarningやFailureとされた症例に対する二次治療は何が勧められるか 推奨グレード カテゴリー2A CML-CPの二次治療には, ABL1 点突然変異解析を参考としつつボスチニブを含む未投与の第二世代TKIが推奨される。 解説 ELN2013に従い,一次治療Warningに対してはモニタリングを頻回に行い,3カ月後の次の評価ポイントまでにはOptimalかFailureかはっきりさせる。 その際,アドヒアランスの低下や副作用による休薬がないこと,トラフ濃度測定などによる薬物動態学的検討も治療抵抗性の参考となる。 ELN2013に従い,Failureと判定された場合は, ABL1 の点突然変異解析や付加的染色体異常の有無を確認する。 ABL1 の点突然変異の種類によって,適切な二次治療としての第二世代TKI(ニロチニブ,ダサチニブまたはボスチニブ)を選択する 1)。 またTKI抵抗性三次治療としてポナチニブの有用性が報告されている。 参考文献 1)Gambacorti-Passerini C, et al. Chronic myeloid leukemia : Second-line drugs of choice. Am J Hematol. 2016 ; 91 (1) : 67-75. (レビュー) 2)Giles FJ, et al. Nilotinib in imatinib- resistant or intolerant patients with chronic myeloid leukemia in chronic phas : 48-month follow-up results of phase II study. Leukemia. 2013 ; 27 (1) : 107-12. (3iiiDiv) 3)Shah NP, et al. Long-term outcome with dasatinib after imatinib failure in chronic-phase chronic myeloid leukemia : follow-up of a phase 3 study. Blood. 2014 ; 123 (15) : 2317-24. Factors influencing long-term efficacy and tolerability of bosutinib in chronic phase chronic myeloid leukaemia resistant or intolerant to imatinib. Br J Haematol. 2016 ; 172 (1) : 97-110. (3iiiDiv) 5)Khoury HJ, et al. Blood. 2014 : 119 (15) : 3403-12. (3iiiDiv) 6)Cortes JE, et al. A phase 2 trial of ponatinib in Philadelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med. 2013 ; 369 (19) : 1783-96. (3iiiDiv) CQ4 TKIの長期治療中の副作用モニタリングとして何が勧められるか 推奨グレード カテゴリー2B TKI治療前および治療中には心血管イベントに関するリスク因子(年齢,性別,血圧,脂質,糖尿病,喫煙歴)を評価し,動脈硬化や肺高血圧に対する定期的な検査が必要である。 解説 第二世代TKI長期投与により,重篤な心血管イベント[虚血性心疾患,肺高血圧症(PAH),末梢動脈閉塞症(PAOD),脳梗塞]の合併が認められる。 これらの合併症は用量に依存するものの,発症に関するoff target効果などの正確なメカニズムはわかっていないため,TKIの中止以外に有効な予防は明らかではない。 しかしながら,少なくとも心血管イベントに関わる合併症を有する症例(糖尿病,高血圧,脂質異常症)で有意に心血管イベントが多いことから 4),厳格な血糖と血圧コントロール,ストロングスタチンの投与によるLDLコレステロールのコントロールを行い,喫煙者であれば禁煙を指導する 5)。 NIPPON DATA 80の長期観察研究によって,年齢,性別,血圧,脂質,糖尿病,喫煙歴からなる心血管病変の死亡リスクが示されている 6)。 TKI投与前には心血管イベントのリスクをこれらのデータを参照して評価し,高リスク群(糖尿病や脂質異常症を有する喫煙,高齢者)に対しては第二世代TKIのリスクとベネフィットの両者を説明し同意を得た上で投与すべきである。 また投与前と投与中は簡便で非侵襲的なABIや頚動脈超音波検査を用いた動脈硬化の定期的なモニタリングが推奨される。 一方,TKI関連血管閉塞性事象に対する抗血小板薬投与による一次予防の有効性は現在のところ明らかではない。 しかしながら,心血管イベントの高リスク症例やTKI治療前にすでに明らかな動脈硬化が認められる症例では予防を考慮しても良い。 ダサチニブでは虚血性心疾患に加え,稀ではあるもののPAHの合併が報告されている 7)。 PAHの発症はDASISION試験5年まででダサチニブ群258例中6例,イマチニブ群258例中0例である 2)。 投与中どのような症例にPAH発症のリスクが高いか推測することは困難であるため,ダサチニブ投与中は定期的なモニタリングが必要である。 PAHのスクリーニングおよびモニタリングとして,定期的なBNP測定とドップラー心超音波検査が有用である 7)。 PAHに対する治療はダサチニブの中止であり,早期であれば可逆的であることも報告されている 8)。 参考文献 1)Hochhaus A, et al. Long-term benefits and risks of frontline nilotinib vs imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase : 5-year update of the randomized ENESTnd trial. Leukemia. 2016 ; 30 (5) : 1044-54. (1iiDiv) 2)Cortes JE, et al. Final 5-year study results of DASISION : The dasatinib versus imatinib study in treatment-naive chronic myeloid leukemia patients trial. J Clin Oncol. 2016 ; 34 (20) : 2333-40. (1iiDiv) 3)Lipton JH, et al. Ponatinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukaemia : an international, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016 ; 17 (5) : 612-21. (1iiDiv) 4)Rea D, et al. Usefulness of the 2012 European CVD risk assessment model to identify patients at high risk of cardiovascular events during nilotinib therapy in chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2015 ; 29 (5) : 1206-9. (レビュー) 5)Valent O, et al. Blood. 2015 : 125 (6) ; 901-6. (レビュー) 6)Group NDR. Risk assessment chart for death from cardiovascular disease based on a 19-year follow-up study of a Japanese representative population. Circ J. 2006 ; 70 (10) : 1249-55. (3iA) 7)Montani D, et al. Pulmonary arterial hypertension in patients treated by dasatinib. Circulation. 2012 ; 125 (17) : 2128-37. (3iC) 8)Shah NP, et al. Clinical features of pulmonary arterial hypertension in patients receiving dasatinib. Am J Hematol. 2015 ; 90 (11) : 1060-4. (3iiiDiv) CQ5 進行期CML(APおよびBP)の治療はTKIが勧められるか 推奨グレード カテゴリー2A CML-APの治療は,初発APに対してはニロチニブ400mg BID,ダサチニブ70mg BIDを,TKI治療中のAPに対してはボスチニブとポナチニブを含む未投与のTKIを推奨する。 これらのTKIで至適奏効が得られない場合は,同種造血幹細胞移植を考慮する。 推奨グレード カテゴリー2A CML-BPの治療は,感受性のあるTKI単剤または化学療法併用で最大効果を得た後,可能な限り同種HSCTを推奨する。 解説 進行期CMLに対するイマチニブ 1, 2)の効果は限定的である。 TKI治療中に進行期となったCMLでは,TKI抵抗性の原因となる ABL1 点突然変異が認められることがあるため,点突然変異解析を推奨する。 前治療で使用したTKIとは異なるTKIを使用するが,点突然変異がある場合はその変異に感受性があるTKIを選択する 9)。 前治療のない de novo CML-APはTKIにナイーブであるため,前治療のあるCML-APよりもTKIの高い感受性が期待される。 51例の de novo CML-APの解析では,36カ月時の第二世代TKIによる全生存割合(OS)95%と良好な結果が得られている 10)。 CML-BCに対しては ABL1 点突然変異解析にて感受性のあるTKIを選択する。 さらに化学療法を併用することで治療効果の向上が期待される。 Lymphoid BPであればビンクリスチンとステロイドが含まれるALL型の化学療法 11),Myeloid BPであればシタラビンが含まれるAML型の化学療法 12)を併用する。 しかしながらTKI単剤もしくは併用化学療法の治療成績は十分とは言えないため,移植適応の患者では同種造血幹細胞移植(allo-HSCT)を強く推奨する。 ドイツのCMLグループの報告では進行期のCMLに対するallo-HSCTの3年OSは59%であり,TKI単剤もしくは併用化学療法の治療成績と比較し,良好な結果が期待できる 13)。 本邦におけるCML-BPに対する血縁者間および非血縁者間同種骨髄移植の生存割合は移植後1年で46. 2%,43. 9%,移植後5年で24. 6%,24. 1%である 14)。 参考文献 1)Talpaz M, et al. Imatinib induces durable hematologic and cytogenetic responses in patients with accelerated phase chronic myeloid leukemia : results of a phase 2 study. Blood. 2002 ; 99 (6) : 1928-37. (3iiiDiv) 2)Sawyers CL, et al. Imatinib induces hematologic and cytogenetic responses in patients with chronic myelogenous leukemia in myeloid blast crisis : results of a phase II study. Blood. 2002 ; 99 (10) : 3530-9. (3iiiDiv) 3)Apperley JF, et al. Dasatinib in the treatment of chronic myeloid leukemia in accelerated phase after imatinib failure : the START A trial. J Clin Oncol. 2009 ; 27 (21) : 3472-9. (3iiiDiv) 4)Cortes J, et al. Dasatinib induces complete hematologic and cytogenetic responses in patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia in blast crisis. Blood 2007 ; 109 : 3207-13. (3iiiDiv) 5)le Coutre PD, et al. Leukemia. 2012 ; 26 (6) : 1189-94. (3iiiDiv) 6)Giles FJ, et al. Nilotinib is effective in imatinib-resistant or -intolerant patients with chronic myeloid leukemia in blastic phase. Leukemia. 2012 ; 26 (5) : 959-62. (3iiiDiv) 7)Gambacorti-Passerini C, et al. Am J Hematol. 2015 ; 90 (9) : 755-68. (3iiiDiv) 8)Cortes JE, et al. A phase 2 trial of ponatinib in Philadelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med. 2013 ; 369 (19) : 1783-96. (3iiiDiv) 9)Soverini S, et al. BCR-ABL kinase domain mutation analysis in chronic myeloid leukemia patients treated with tyrosine kinase inhibitors : recommendations from an expert panel on behalf of European LeukemiaNet. Blood. 2011 ; 118 (5) : 1208-15. (レビュー) 10)Ohanian M, et al. Tyrosine kinase inhibitors as initial therapy for patients with chronic myeloid leukemia in accelerated phase. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2014 ; 14 (2) : 155-62. (3iiiDiv) 11)Yanada M, et al. High complete remission rate and promising outcome by combination of imatinib and chemotherapy for newly diagnosed BCR-ABL-positive acute lymphoblastic leukemia : a phase II study by the Japan Adult Leukemia Study Group. J Clin Oncol. 2006 ; 24 (3) : 460-6. (3iiiDiv) 12)Fruehauf S, et al. Cancer. 2007 ; 109 (8) : 1543-49. (3iiiDiv) 13)Saussele S, et al. Blood. 2010 ; 115 (10) : 1880-5. jdchct. pdf(レビュー) CQ6 DMRを達成しMRDが検出されなければTKI中止は勧められるか 推奨グレード カテゴリー4 DMRが得られて安全にTKI治療が終了できる基準が確立されるまでは,臨床試験以外でTKIを中止すべきではない。 推奨グレード カテゴリー2A ただし特別な事情がある場合(妊娠を望む女性や重篤な副作用の合併など),完全には否定できない急性転化に関する十分な説明同意と毎月の定量PCRによるMRDのモニタリングを行うという条件でTKI中止を考慮しても良い。 解説 Treatment free remission(TFR)はTKIを中止しても分子遺伝学的に再発・再燃してこない寛解状態のことを示し,STIM試験などで長期にイマチニブ治療を受けた約40〜60%の症例で達成できることが示された 1-3)。 分子遺伝学的再発は多くの症例で中止後6カ月以内に認められ,イマチニブを投与することで再度deep molecular response(DMR)を達成している 1-3)。 本邦においてもJALSG STIM213試験において長期イマチニブ治療CML症例(68例)における64. 6%の3年TFRと分子遺伝学的再発した全例でイマチニブ再投与による再寛解が確認された 4)。 JALSG STIM213を含みイマチニブ中止の必要条件は3年以上のイマチニブ治療により少なくともMR 4. 5より深いDMRを達成し,DMRが2年以上継続していることである 1-4)。 イマチニブを含む前治療に抵抗性不耐容のためダサチニブに切り替えてダサチニブの中止の安全性と有効性を検討したDADI trialの場合,DMRを1年以上継続していることがダサチニブ中止の条件であり,63例中30例(49%)が中止6カ月の時点でDMRを維持している 5)。 厳重なminimal residual disease(MRD)のモニタリングと再治療の条件のもと,現在まで報告されている臨床試験の中で病期進展を示した症例は1例のみである 2)。 長期投与に伴う過剰な治療と晩期毒性を避け,医療経済の見地からもTFRは近い将来の目標であることは間違いないが,EURO-SKIをはじめとする大規模な臨床試験により安全にTKI治療が終了できる基準が確立されるまでは臨床試験以外でTKIを中止すべきではない。 一方,妊娠を望む女性や重篤な副作用の合併など特別な事情の場合は,厳重な定量PCRによるMRDのモニタリングを行う条件で,TKI中止を考慮しても良い。 計画されていない妊娠は避けるべきであり 6),計画された妊娠でも急性転化に関するリスクを十分に説明し,TKI休薬に関する同意を得なければならない。 計画妊娠の場合は,STIM試験などの中止条件(3年以上のTKI治療期間,MR 4. 5より深いDMRの達成と2年以上の継続)に合致することを前提としてTKI中止を検討する。 そのため,DMRを達成していないOptimal症例はTKIの変更を考慮する必要がある。 1%対8. 7%,p=0. 0087) 7)。 1st trimesterのTKI曝露は避けるべきであり,2nd trimester以降はやむを得ない場合に限りTKI再開が検討可能である 6)。 NCCNガイドラインversion2. 2018では臨床試験以外でTKIを中止する場合,中止後の定期的モニタリングの重要性について言及している。 TKI中止後の BCR-ABL1 のモニタリングは定量PCR法で定期的に(半年間は少なくとも毎月,その後は少なくとも3カ月に1回)行い,MMRを失ったら治療を再開する。 参考文献 1)Mahon FX, et al. Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years : the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial. Lancet Oncol. 2010 ; 11 (11) : 1029-35. (3iiiDiv) 2)Rousselot P, et al. Loss of major molecular response as a trigger for restarting tyrosine kinase inhibitor therapy in patients with chronic-phase chronic myelogenous leukemia who have stopped imatinib after durable undetectable disease. J Clin Oncol. 2014 ; 32 (5) : 424-30. (3iiiDiv) 3)Ross DM, et al. Safety and efficacy of imatinib cessation for CML patients with stable undetectable minimal residual disease : results from the TWISTER study. Blood. 2013 ; 122 (4) : 515-22. (3iiiDiv) 4)Takahashi N, et al. Deeper molecular response is a predictive factor for treatment-free remission after imatinib discontinuation in patients with chronic phase chronic myeloid leukemia : the JALSG-STIM213 study. Int J Hematol. 2018 ; 107 (2) : 185-93. (3iiiDiv) 5)Imagawa J, et al. Discontinuation of dasatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained deep molecular response for longer than 1 year (DADI trial) : a multicentre phase 2 trial. Lancet Haematol. 2015 ; 2 (12) : e528-35. (3iiiDiv) 6)Shapira T, et al. How I treat acute and chronic leukemia in pregnancy. Blood Rev. 2008 ; 22 (5) : 247-59. (レビュー) 7)Hughes TP, et al. Deep molecular responses achieved in patients with CML-CP who are switched to nilotinib after long-term imatinib. Blood. 2014 ; 124 (5) : 729-36. (1iiDiv) CQ7 PV瀉血療法後のHt目標値を45%にすることは勧められるか 推奨グレード カテゴリー1 瀉血後の目標Ht値は45%を目指す。 解説 PVに対する治療の目標は,赤血球の増加による循環障害を改善し,血栓症や出血を予防することである。 Ht値を45%未満となるようコントロールすると血栓症発症率が低下するという報告 1)から,PV患者のHt値は,瀉血によって45%未満となるようにコントロールすることが広く推奨されてきた。 小数例の後方視的研究では,Ht値が48%を超えると血栓症が増加し,生存割合が低下すると報告されている 2)。 アスピリン,瀉血,ヒドロキシウレアなどの細胞減少療法によるPV治療の目標Ht値に関する前方視的観察研究では,Ht値が55%未満の場合も,45%未満の場合と同程度の血栓症リスク,および生存割合であると報告されている 3)。 ただし,瀉血に加えヒドロキシウレアの投与が約半数の患者になされており,低Ht群では,Htだけではなく白血球数も高Ht群と較べ低くなっている。 白血球数が下がると血栓症の頻度が低下することが知られており,そのため,純粋にHtを下げることが血栓症予防に有用であるのか,あるいはHtを下げる治療によりHtや白血球数を減少させることが有用なのかについては現時点では不明である。 いずれにしても,高リスクPVに対して,アスピリンを投与することに加え,瀉血やヒドロキシウレアを用いてHt<45%を目標に治療することが勧められる。 ただし,いずれの研究も欧米人を対象としたものであり,本邦にそのまま適応できるかは検討が必要である。 参考文献 1)Pearson TC, et al. Vascular occlusive episodes and venous haematocrit in primary proliferative polycythaemia. Lancet 1978 Dec 9 ; 2 (8102) : 1219-22. A retrospective study on 226 polycythemia vera patients : impact of median hematocrit value on clinical outcomes and survival improvement with anti-thrombotic prophylaxis and non-alkylating drugs. Ann Hematol. 2010 ; 89 (7) : 691-9. (3iiA) 3)Di Nisio M, et al. The haematocrit and platelet target in polycythemia vera. Br J Haematol. 2007 ; 136 (2) : 249-59. (3iiC) 4)Marchioli R, et al. Cardiovascular events and intensity of treatment in polycythemia vera. The New England journal of medicine. 2013 ; 368 (1) : 22-33. (1iiDi) CQ8 高リスクETにおける細胞減少療法薬は何が勧められるか 推奨グレード カテゴリー1 ヒドロキシウレア,アナグレリドいずれも,動静脈血栓症や重篤な出血などの予防に有用である。 解説 ET高リスク群では血栓症予防を目的として,細胞減少療法と抗血小板療法を行う。 細胞減少療法薬には,ヒドロキシウレア,アナグレリド,インターフェロン(IFN)がある。 このうちヒドロキシウレアはもっとも頻用される細胞減少療法薬であり,経過観察とのランダム化比較試験では,観察期間27カ月の血栓症の発症はヒドロキシウレア群3. 6%,経過観察群24%と,ヒドロキシウレア投与により有意に血栓症の発症が減少している 1)。 ET高リスク群において,細胞減少療法薬のヒドロキシウレアとアナグレリドを直接比較した2つのランダム化比較試験が報告されている。 PVSG診断基準により診断されたETで,かつ82%が既治療例である809例を対象とした試験では,アナグレリド+低用量アスピリンは,ヒドロキシウレア+低用量アスピリンより静脈血栓症のリスクは低いが,心房血栓,重篤な出血,骨髄線維症への進展頻度が高く,EFSは劣るという結論であった 2)。 一方,WHO分類(2008)により診断されたETで,かつ前治療歴がない初回治療253例を対象とした試験(この試験では原則単剤療法であり,アスピリンの併用は28〜29%の例に行われている)では,アナグレリドはヒドロキシウレアと比べ血栓症や出血の頻度に差がなく,またEFSにも有意差を認めないという結果であった 3)。 現在ETの診断はWHO分類に則ることが一般的であることを考えると,高リスクET細胞減少療法の初回治療薬としてヒドロキシウレア,アナグレリドいずれも推奨される。 参考文献 1)Cortelazzo S, et al. Hydroxyurea for patients with essential thrombocythemia and a high risk of thrombosis. N Engl J Med. 1995 ; 332 (17) : 1132-6. (1iiDi) 2)Harrison CN, et al ; United Kingdom Medical Research Council Primary Thrombocythemia 1 Study. Hydroxyurea compared with anagrelide in high-risk essential thrombocythemia. N Engl J Med. 2005 ; 353 (1) : 33-45. (1iiDi) 3)Gisslinger H, et al. Anagrelide compared with hydroxyurea in WHO-classified essential thrombocythemia : the ANAHYDRET Study, a randomized controlled trial. Blood. 2013 ; 121 (10) : 1720-8. (1iiDi) CQ9 心血管リスクファクターを有する低リスクET症例に対してアスピリン投与は勧められるか 推奨グレード カテゴリー2A 低リスクET(60歳未満,かつ血栓症の既往がない)に対するアスピリン投与の有用性は示されていない。 解説 高リスクET(60歳以上,または血栓症の既往がある)では,ヒドロキシウレアと低用量アスピリン投与が血栓症の発症を有意に抑制した 1)が,低リスクET(60歳未満,かつ血栓症の既往がない)に対する抗血小板療法の有用性はこれまで不明であった。 低リスクET患者を対象とした無治療経過観察群と抗血小板療法群(アスピリン投与を含む)における血栓症発症頻度の後方視的解析によると,抗血小板療法による血栓予防効果は認められていない 2)。 このしかし,低リスクリスクET患者のうち,心血管リスクファクター(喫煙,高血圧,脂質異常症,糖尿病)のある患者, JAK2 変異のある患者においては,抗血小板療法により血栓症の発症リスクが低下していた。 一方, CALR 変異陽性低リスクET患者を対象とした後方視的解析では,低用量アスピリンは血栓症のリスクは低下させず,出血のリスクを増加させる結果であった 3)。 以上より,低リスクETでも JAK2 変異陽性もしくは心血管リスクファクターを有する場合には,抗血小板療法を行ってもよい 2)。 一方,それ以外の低リスクET患者では,抗血小板療法に出血リスクを許容する有益性は見出せない。 特に CALR 変異陽性低リスク症例での投与は,出血リスクの増大につながるとの報告もあることに留意が必要である 3)。 参考文献 1)Harrison CN, et al ; United Kingdom Medical Research Council Primary Thrombocythemia 1 Study. Hydroxyurea compared with anagrelide in high-risk essential thrombocythemia. N Engl J Med. 2005 ; 353 (1) : 33-45. Observation versus antiplatelet therapy as primary prophylaxis for thrombosis in low-risk essential thrombocythemia. Blood. 2010 ; 116 (8) : 1205-10. Antiplatelet therapy versus observation in low-risk essential thrombocythemia with CALR mutation. Haematologica. 2016 ; 101 (8) : 926-31. 高リスク症例に対しては,ヒドロキシウレア+低用量アスピリンの血栓症,出血予防に対する有用性が示されているが 1),低リスク症例に対しての有用性は不明である。 一方,ブスルファンなどのアルキル化剤の二次発がんはよく知られているが,ヒドロキシウレアの二次発がんについても懸念されている。 しかし,ヒドロキシウレア単剤による治療介入が無治療群と比較し二次発がんを増加させるかは不明である(11. 2% vs 7. 3%) 2)。 11,039症例の大規模なスウェーデンのコホート研究では2. 参考文献 1)Harrison CN, et al ; United Kingdom Medical Research Council Primary Thrombocythemia 1 Study. Hydroxyurea compared with anagrelide in high-risk essential thrombocythemia. N Engl J Med. 2005 ; 353 (1) : 33-45. (1iiDi) 2)Radaelli F, et al. Second malignancies in essential thrombocythemia (ET) : a retrospective analysis of 331 patients with long-term follow-up from a single institution. Hematology. 2008 ; 13 (4) : 195-202. Treatment-related risk factors for transformation to acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes in myeloproliferative neoplasms. J Clin Oncol. 2011 ; 29 (17) : 2410-5. (3iC) 4)Barbui T, et al. Philadelphia-negative classical myeloproliferative neoplasms : critical concepts and management recommendations from European LeukemiaNet. J Clin Oncol. 2011 ; 29 (6) : 761-70. (レビュー) CQ11 妊娠合併ETに対して流産を減少させるための治療介入は勧められるか 推奨グレード カテゴリー2B 流産を減らすことができる可能性があるため,少量アスピリンによる治療介入を推奨する。 解説 妊娠合併ETでは合併症として妊娠早期の流産が多く(約3分の1),稀に母体の出血や血栓症が報告されているが,比較的稀なため,治療介入の有無によるランダム化比較試験はない。 しかしながら,妊娠合併ETのシステマティックレビューでは,リスクを問わず妊娠合併ETに対しての少量アスピリンの有用性について言及されている 1)。 特に JAK2V617Fは妊娠合併ETにおいて合併症を引き起こす独立した要因であり, JAK2V617F変異を認める場合は積極的な介入が必要とされる 2)。 また,出産の1〜2週前にはアスピリンを中止し,出産後出血がないことを確認した後,アスピリンを再開し6週間は継続することが推奨されている 3)。 参考文献 1)Beauverd Y, et al. Pegylated interferon alpha-2a for essential thrombocythemia during pregnancy : outcome and safety. A case series. Haematologica. 2016 ; 101 (5) : e182-4. (3iiiC) 2)Passamonti F, et al. Aspirin in pregnant patients with essential thrombocythemia : a retrospective analysis of 129 pregnancies. J Thromb Haemost. 2010 ; 8 (2) : 411-3. (3iiC) 3)Griesshammer M, et al. Management of Philadelphia negative chronic myeloproliferative disorders in pregnancy. Blood Rev. 2008 ; 22 (5) : 235-45. (レビュー) 4)Melillo L, et al. Outcome of 122 pregnancies in essential thrombocythemia patients : A report from the Italian registry. Am J Hematol. 2009 ; 84 (10) : 636-40. 解説 現時点では,原発性骨髄線維症(PMF)を根治させうる治療は同種造血幹細胞移植(allo-HSCT)のみである。 しかしながら,通常の骨髄破壊的前処置では治療関連死率が30〜40%と高いこと,またPMF例の多くは高齢で発症するため適応症例が限られることなどの問題が指摘されている 2)。 一方で,骨髄非破壊的前処置を用いることにより,移植関連死亡率が低下するとされるが,逆に生着不全や再発率が高くなるとの懸念もある。 これまでに,骨髄破壊的前処置と非破壊的前処置について前方視的に検証された臨床試験は行われておらず,後方視的解析が報告されているのみである。 Guptaらの報告では,骨髄非破壊的前処置を受けた群の方が,年齢が高くまた罹病期間が長かったにも関わらず,両群の間で移植後の再発率や生存率に相違は認めないとの結果であった 3)。 全身症候についてもルキソリチニブ群で有意な改善が認められた。 さらに,長期観察の結果からは,ルキソリチニブは全生存割合の改善にも寄与することが示唆されている 6)。 ルキソリチニブとallo-HSCTについて,生存への優位性を直接比較した研究は発表されていない。 移植非適応症例については,脾腫や全身症候を伴う場合にはルキソリチニブが勧められる。 Impact of allogeneic stem cell transplantation on survival of patients less than 65 years of age with primary myelofibrosis. Blood. 2015 ; 125 (21) : 3347-50. Leukemia. 2015 ; 29 (11) : 2126-33. (レビュー) 3)Gupta V, et al. A retrospective comparison of conventional intensity conditioning and reduced-intensity conditioning for allogeneic hematopoietic cell transplantation in myelofibrosis. Bone Marrow Transplant. 2009 ; 44 (5) : 317-20. (3iiiA) 4)Verstovsek S, et al. A double-blind, placebo-controlled trial of ruxolitinib for myelofibrosis. N Engl J Med. 2012 ; 366 (9) : 799-807. (1iDiv) 5)Harrison C, et al. JAK inhibition with ruxolitinib versus best available therapy for myelofibrosis. N Engl J Med. 2012 ; 366 (9) : 787-98. (1iiDiv) 6)Vannucchi AM, et al. A pooled analysis of overall survival in COMFORT-I and COMFORT-II, 2 randomized phase III trials of ruxolitinib for the treatment of myelofibrosis. Haematologica. 2015 ; 100 (9) : 1139-45. (1iiA).

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慢性白血病になると余命はどのくらい?

慢性 骨髄 性 白血病 予後

慢性骨髄性白血病(chronic myelogenous leukemia:CML)は、数年間のあまり自覚症状のない慢性の 時期があり、その後急性 白血病と同じ状態に進展(急性転化といいます)する白血病です。 急性転化後の治療は大変困難なので慢性期のうちに治してしまうか、それができなくても 急性転化を阻止する事が治療の目標になります。 治療法は大きく2つに分かれ、造血幹細胞移植(骨髄移植)と薬物療法があります。 このうち造血幹細胞移植は現在でも唯一確実に治癒を望む事ができる方法ですが、年齢、ドナーの有無により その対象となるのは約30%の患者さんに限られます。 一次から三次研究、CML202試験は論文化され、CML207試験は現在解析中です。 CML202試験では第1世代チロシンキナーゼ阻害薬イマチニブの画期的な治療成績が示されました。 第2世代チロシンキナーゼ阻害薬を用いたCML212試験、イマチニブ中止試験STIM213は現在進行中です。 プロトコールの概要: JALSG、厚生省研究班による最初のCMLに対する臨床研究です。 治療成績: 1988年10月から1991年10月の間に170例が登録され、159例が適格例でした。 インターフェロン群が80例、ブスルファン群が79例でし た。 特にインターフェロン群では18ヶ月までに少しでもフィラデルフィア染色体の割合が減少するとより生存期間が長くなりました。 この研究はCMLのインターフェロン療法ではしばしば引用される評価の高い研究でした。 Ohnishi K, et al. Blood 86:906-916, 1995 プロトコールの概要: 初診時の白血球数が多い場合はハイドロキシウレアまたはブスルファンで白血球を下げ、その後インターフェロンの投与を行いました。 一方、45歳未満の患者でHLA一致ドナーがいる場合は血縁又は非血縁者間造血幹細胞移植を行いました。 治療成績: 1991年11月から1994年12月の間に90人が登録され、89例が評価可能でした。 66人がインターフェロンと化学療法をうけ、23人が造血幹 細胞移植をうけました。 インターフェロン群では細胞遺伝学的完全奏効が8%細胞遺伝学的大奏効が20%得られ、6年生存率は55%、6年慢性期率は 46%でした。 一方、造血幹細胞移植群23例では14例が血縁者間移植、8例が非血縁者間移植をうけました。 5年生存率は血縁者間移植で93%、非血縁者 間移植で22%でした。 プロトコールの概要: 二次研究では非血縁者間造血幹細胞移植の成績が不良でした。 そこで造血幹細胞移植の最善の対象と時期を探るため、50歳未満の患者さんについてはHLA一 致ドナーの有無によりインターフェロン療法との遺伝的割り付けをし比較を行いました。 50歳以上の高齢の方についてはインターフェロン療法を行いその結果 を解析しました。 未治療CML患者さんについて、50歳未満の人はHLAの一致した血縁者がいる場合は造血幹細胞移植、ドナーがいなければインターフェロ ン療法を行い、血液学的寛解に入らない人、細胞遺伝学的大奏効が得られない人は骨髄バンクに登録して、HLA一致のドナーが見つかれば非血縁者間移植を行 いました。 治療成績: 1995年2月から1999年11月の間に279例が登録され、257例が評価可能であった。 145例が50歳未満であり、うち58例に血縁ドナーが あり移植群に、87例がインターフェロン群に振り分けられました。 移植群58例中47例が実際に血縁者間造血幹細胞移植をうけました。 造血幹細胞移植群の6年生存率は血縁者間で81%、非血縁者間で79%でした。 この結果は、非血縁移植に対しDNAタイピ ングなどの導入による治療法の改善により特に若年者では非血縁移植の成績が大きく改善した事を示します。 治療成績: 2002 年 4月から 2006年4月の間に 489人が登録されました。 平均 400mg と平均 300mg群では、生存率に差はありませんでしたが、 細胞遺伝学的完全奏効、分子遺伝学的大奏効 の累積率は差がありました。 一方平均 200mg群ではいずれも劣っていました。 以上より高齢の女性や イマチニブ標準量に耐えられない場合は 300mgでも許容されると考えられました。 しかしイマチニブ治療において最善の効果を得るためには、標準量の 400mgをできる限り継続的に服用することが重要と考えられました。 Ohnishi K, et al. Cancer Sci 103:1071-1078, 2012 表1. JALSG CML臨床研究 プロトコール 登録期間 登録症例数 CML一次研究 1988-1991 170 CML二次研究 1991-1994 90 CML三次研究 1995-1999 279 CML99 199-2002 168 CML202 2002-2006 489.

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